子宫腺肌病恶变文献综述及荟萃分析
子宫腺肌病（adenomyosis）是一种良性但难治的妇科疾病，是以子宫内膜腺体和间质异位于周围深肌层，伴有邻近肌层的增生肥厚为特征的子宫肌层损害，多发生于30～50岁育龄期妇女，常见症状为月经过多、痛经、盆腔痛、子宫异常出血及宫体增大[1-3]。子宫腺肌病在某些方面可表现出恶性特征，如血管生成和侵袭行为。子宫腺肌病在子宫内膜癌子宫切除标本中常见[4]。子宫腺肌病可而变为为子宫内膜癌[4]。本文就目前子宫腺肌病恶变的高危因素及病理机制的相关研究进行综述，并结合文献进展予以荟萃分析。
1.子宫腺肌病恶变发病率与临床表现
约1%的子宫内膜异位症可出现恶变，与之相比，子宫腺肌病恶变则相当少见，其恶变率目前尚无报道。年，Rolly最先报道了1例子宫腺肌病恶变为子宫内膜癌，检索中英文文献已有多项临床研究对子宫腺病恶变为子宫内膜腺癌进行报道和探讨[5]。其中绝大多数发生在绝经后妇女，绝经前妇女恶变者更为罕见[6]。
子宫腺肌病恶变缺乏特异性的临床表现，主要症状为异常阴道流血、经量增多、贫血、体重减轻等[1]。原发性子宫内膜癌患者常伴有高血压、糖尿病、肥胖“三联征”。目前尚无相关研究表明，子宫腺肌病恶变与子宫内膜癌“三联征”之间的相关性。
2.子宫腺肌病恶变病理诊断标准
对于由子宫腺肌病恶变而来的子宫内膜癌，目前国际上公认病理诊断标准为Sampson标准和Scott补充标准[1,7]。Sampson标准包括：（1）癌组织和异位内膜组织共存于同一病变中；（2）腺细胞和/或子宫内膜基质细胞存在支持子宫腺肌病的诊断；（3）存在良性和恶性腺体结构间存在转化证据；（4）排除其他来源的肿瘤侵犯或转移[1]。Scott补充标准为：显微镜下见异位内膜向恶性移行的形态学证据，即同时存在正常内膜上皮、交界性、浸润性癌[7]。
3.子宫腺肌病恶变高危因素
基于子宫腺肌病的低恶变率，目前现有研究中缺乏大样本、多中心RCT研究，有6项队列研究就子宫腺肌病恶变的相关因素进行了研究[4,8-12]。已有研究提出，子宫腺肌病可恶变为子宫内膜癌，其绝大多数发生在绝经后妇女，绝经前妇女少见[6]。子宫腺肌病伴发子宫平滑肌瘤和/或良性子宫内膜增生者似乎更易发生恶变[4,8-12]。就现有研究进行Meta分析，主要结果如下。子宫腺肌病恶变多发生于高龄或绝经后患者，在年轻或绝经前患者中较少见，据此考虑，可将高龄或已绝经纳入子宫腺肌病恶变的高危因素（图1）。子宫腺肌病伴发子宫平滑肌瘤和/或良性子宫内膜增生者似乎更易发生恶变，但将其纳入子宫腺肌病恶变高危因素的证据尚不足。根据现有资料分析，是否使用激素替代治疗和有无淋巴血管旁间隙浸润与子宫腺肌病恶变之间关系尚不明确。
图1年龄/是否绝经与子宫腺肌病恶变的关系
4.子宫腺肌病恶变的病理类型
子宫腺肌病恶变为子宫内膜癌中最常见的是子宫内膜样腺癌，其次为浆液性癌和透明细胞癌[13]。由子宫腺肌病恶变所致浆液性子宫内膜上皮内癌（浆液性EIC）罕见[14,15]。
有4项研究就子宫腺肌病恶变所致子宫内膜癌与非子宫腺肌病恶变所致子宫内膜癌FIGO分期及组织学分级状况进行了分析[8,10,11,16]。研究表明，无论何种情况所致子宫内膜癌，其FIGO分期及组织学分级没有显著差异，但子宫腺肌病恶变所致子宫内膜癌似乎更倾向于低分期、低组织学分级。
5.子宫腺肌病恶变病理机制
5.1子宫腺肌病恶变可能机制子宫腺肌病在某些方面表现出恶性特征，比如增长迅速、血管生成和侵袭。恶性疾病进展鲜少发生[1]。目前认为，子宫腺肌病子宫内膜上皮转变至恶变前单层肿瘤细胞，最终发展为不同程度的癌变[1]然而，引起肌层细胞转化及其随后的调控的具体分子尚不明确。病理学及分子机制的合理性尚缺乏有力证据。
已有一些数据表明，在子宫腺肌病中存在遗传改变、突变分析和特异性抑癌基因的失活，这些改变可能与其恶变相关[17-19]。Goumenou等人首次报道，在子宫腺肌病中存在杂合性缺失（LOH）[17]、DNA错配修复基因（hMSH2、hMLH1）、p16Ink4（CDKN2A、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A）和GALT（半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶GALT）基因与子宫腺肌病发生和发展有关[17]。子宫腺肌病间质Bcl-2的表达维持在较低水平，可能会对异位内膜组织的增长和存活产生负面影响[18]。子宫腺肌病存在孕激素受体基因启动子区甲基化相关的表观遗传学变异[19]。此外，其他一些基因在子宫腺肌病发生及恶变中的生物学功能仍有待确定。目前，子宫腺肌病良性病变与恶变之间的分子连续性需要强有力证据加以确证[1]。
5.2子宫腺肌病与子宫内膜癌肌层浸润目前，有5项队列研究对子宫腺肌病与子宫内膜癌深肌层浸润（浸润深度≥1/2）的关系进行了探究，其中3项同时探究了子宫腺肌病与子宫内膜癌肌层浸润总体情况的关系[4,8,9,11,16]。本综述纳入此5项研究并就其研究数据进行Meta分析。现有研究数据分析提示，子宫腺肌病可能不会促进子宫内膜癌肌层浸润的发生（图2）。但目前尚缺大样本多中心随机对照临床试验数据作为支持，证据强度不足。就深肌层浸润深度而言，现有研究数据尚不足以证实子宫腺肌病可促进深肌层浸润（浸润深度≥1/2）（图3）。
图2子宫腺肌病与子宫内膜癌肌层浸润的关系
图3子宫腺肌病与子宫内膜癌深肌层浸润（浸润深度≥1/2）的关系
6.结论
子宫腺肌病是一种良性但难治的妇科疾病。子宫腺肌病在某些方面可表现出恶性特征，比如迅速增长、血管生成和侵袭。现有证据提示，子宫腺肌病可恶变为子宫内膜癌等恶性肿瘤，故有理由将子宫腺肌病视为某些恶性肿瘤的前兆。目前多认为子宫腺肌病恶变是由于其子宫内膜上皮转变至恶变前单层肿瘤细胞，最终发展为不同程度的癌变，但子宫腺肌病恶变的具体分子机制尚不清楚。由于其恶变发生率低，缺乏大样本、多中心临床试验，现有研究异质性较大，就子宫腺肌病恶变的高危因素进行探讨证据强度较弱。就现有研究进行分析，子宫腺肌病恶变多发生于高龄或绝经后患者，子宫腺肌病伴发子宫平滑肌瘤或良性子宫内膜增生等其他良性疾病时，其恶变机率可能有所增加，但目前缺乏有力证据证实。
参考文献
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